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Investigaciones redirigen el enfoque a la lucha contra el cáncer

Con implicaciones en Puerto Rico el Premio Nobel en Medicina

La otorgación del Premio Nobel de Medicina 2018 muestra el impacto de años de trabajo y cómo se benefician los pacientes con el desarrollo de nuevos medicamentos

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El descubrimiento ha hecho posible atacar las células cancerosas con inmunoterapia. (Shutterstock)
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El cáncer continúa progresando de forma alarmante en el mundo, con 18.1 millones de nuevos casos y 9.6 millones de decesos estimados en 2018, según los datos publicados por el Centro Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC, en inglés), de la Organización Mundial de la Salud.

Esta entidad reporta, también, que un hombre de cada 5 y una mujer de cada 6 en el mundo desarrollarán un cáncer durante sus vidas. Revela, además, que uno de cada 8 hombres y una de cada 11 mujeres morirán de esta enfermedad.

De acuerdo con la base de datos GLOBOCAN, que brinda estimados de la incidencia y mortalidad en 36 tipos de cáncer en 185 países, el cáncer de pulmón es el más letal, con 1.8 millones de muertes este año en el mundo (18.4% del total), seguido por el  colorrectal (881,000 decesos), del de estómago (783,000) y del de hígado (782,000).

El cáncer es  uno de los mayores desafíos de la humanidad

A principios de este mes, la Asamblea Nobel del Instituto Karolinska de Estocolmo, en Suecia, otorgó a los inmunólogos James P. Allison y Tasuko Honjo el Premio Nobel de Medicina 2018. Ambos científicos, de Estados Unidos y Japón, respectivamente, llevan varias décadas trabajando en experimentos relacionados con las terapias por inhibición de la regulación inmune negativa que, según anunció la institución, es un descubrimiento que marca un hito en la lucha contra el cáncer.

Diferentes investigaciones, mismo resultado

Información sobre los detalles de la otorgación de este premio explica que todos los seres humanos tenemos en nuestro sistema inmunológico una serie de células y órganos que protegen al cuerpo de las infecciones. Dentro de esas células se encuentra un tipo de glóbulo blanco, conocido como linfocito T.  Una parte fundamental del sistema inmunológico es la habilidad de diferenciar entre lo que es parte del cuerpo y aquellos virus o bacterias que no lo son, de manera que se pueda atacar para eliminarlo. Sin embargo, se encontró que a este linfocito T se le pegaban ciertas proteínas que actuaban como un “freno” para que las células blancas actuaran sobre los tumores en el cuerpo. En procedimientos e investigaciones científicas por separado (una hecha en Estados Unidos y otra en Japón), los científicos Allison y Honjo, encontraron la manera de “soltar el freno” y permitir que los glóbulos blancos comenzaran a hacer su trabajo en ciertos tipos de células cancerosas.

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018

2018 Nobel Prize in Physiology or Medicine awarded to Distinguished Professor Tasuku Honjo​

Allison, quien nació en Texas, comenzó su investigación en 1994 en la Universidad de California, en Berkley, enfocándose en la proteína conocida como CTLA-4, la cual se había probado que servía como un “freno” para el linfocito T. Allison buscó la manera de desbloquear el freno, introduciéndole un anticuerpo a la proteína CTLA-4, produciendo una respuesta rápida y fuerte del sistema inmune. Los primeros experimentos se hicieron en ratones con cáncer, los cuales tuvieron una rápida mejoría. Con el paso del tiempo, se comenzaron a hacer pruebas con humanos y se encontró que una parte menor de la prueba que sufría de melanoma, un tipo de cáncer en la piel, tuvo una repuesta positiva.

Por su parte, en 1992 el profesor Honjo descubrió en experimentos realizados en la Universidad de Kioto un nuevo tipo de proteína que también servía como “freno” al sistema inmunológico. En este caso, el japonés llamó a la proteína como PD-1. Al igual que ocurrió con el CTLA-4, se logró pegar varios anticuerpos a la proteína lo que permitió quitar el “freno” al linfocito T y comenzar su lucha contra ciertos tipos de células cancerosas.

De hecho, en un estudio realizado en humanos en 2012 se demostró que este tipo de tratamiento tenía eficacia en cánceres como melanoma, ciertos tipos cáncer en los pulmones, en el hígado, en la vejiga, en la cabeza, en el cuello y en el linfoma de Hodgkin. Un dato importante es que cuando el doctor Allison comenzó a entender el CTLA-4, este solamente funcionaba con el 20% de los pacientes con melanoma. Sin embargo, al enterarse de que había un segundo punto de cotejo, el PD-1, entonces se pudo conocer cómo el sistema inmune podía funcionar con mayor efectividad. Al unir ambas moléculas se vuelven extremadamente poderosas, al punto de que, en combinación, el tratamiento del CTLA-4 junto con el PD-1, se logra ver una mejora en el 60% de los pacientes con melanoma.

Compromiso con su trabajo

En el momento del descubrimiento del PD-1 en 1992, estaba haciendo una pura investigación científica, sin embargo cuando esto llevó a tratamientos reales y cuando comencé a escuchar a los pacientes decir ‘este tratamiento me ayudó a mejorar mi condición y a darme fortaleza nuevamente’, entonces comencé a entender el verdadero significado de lo que había alcanzado todo mi trabajo”, indicó, en un comunicado de prensa, el profesor Tasuku Honjo, director general del Instituto de Estudios Avanzados de la Universidad de Kioto, en Japón. “Realmente, siento que soy un hombre muy afortunado. Y el éxito de esta terapia me ha inspirado a continuar trabajando y a investigar sobre nuevos tratamientos contra el cáncer”.

Satisfacción por las investigaciones

“Me siento muy contento con este galardón, porque yo soy un científico que trabaja con investigaciones básicas. No entré a hacer estos estudios para tratar el cáncer, comencé a trabajar en ellos porque quería saber cómo funcionaban los linfocitos T. Además, quería demostrar que las moléculas CTLA-4 era el primer regulador negativo de célula intrínseca del sistema inmune”, comentó el doctor Jim Allison en una entrevista luego en el Centro Oncológico MD Anderson en la Universidad de Texas, en donde labora desde 2012. “En aquel momento, pensábamos que tal vez el CTLA-4 iba a provocar que el sistema inmune atacara las células cancerosas, por lo que soy muy afortunado de que, 20 años después, pueda ver que mi trabajo tuvo un desenlace positivo y que, en realidad, he ayudado a los pacientes”.

Mucho por hacer

Con todo y el gran trabajo que se ha llevado a cabo en los pasados 20 años, para los ganadores del premio Nobel en Medicina, todavía queda un gran trecho por recorrer.

“Actualmente, si combinamos ambas moléculas la CTLA-4 y la PD-1, los pacientes con melanoma que responden al tratamiento es de un 60%. Sin embargo, tenemos que llevar esto lo más cercano a un 100%. En el caso de otros cánceres, el porcentaje es mucho más bajo. Necesitamos lograr que otros tipos de cáncer, como el glioblastoma (tipo de cáncer en el tejido cerebral) o el cáncer de páncreas, entre muchos otros, también respondan al tratamiento. Sabemos cómo hacerlo, pero necesitamos aprender cómo hacerlo mejor”, expresó el doctor Allison en entrevista publicada en la página web del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas,.

Repercusiones en Puerto Rico

Según el doctor Luis A. Clavell Rodríguez, hematólogo oncólogo pediátrico y director ejecutivo del Centro Comprensivo de Cáncer de Puerto Rico, estos descubrimientos son muy importantes, a la vez que añaden una opción más en la lucha contra el cáncer.

Por su parte, para el doctor Robert Hunter Mellado, hematólogo oncólogo y subdirector ejecutivo del Centro Comprensivo de Cáncer y director médico del Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer, los trabajos reconocidos con el Premio Nobel de Medicina han alterado el enfoque que se le da a las investigaciones básicas y clínicas a nivel mundial.

“Diariamente, en el cuerpo se están desarrollando procesos malignos que son combatidos por el sistema inmune. Frecuentemente, el proceso maligno interfiere con la activación del sistema inmune, causando una inhibición del mismo a combatir el tumor en desarrollo. Uno de los mecanismos que usa el tumor para inhibir el sistema inmune es secretando la proteína que se liga al receptor PD-1 en el linfocito T. El sistema PD-1 y el CTL4 son de una naturaleza que, al activarse, inhiben el sistema inmune. Por ende, el resultado de que el tumor secrete una substancia que active al receptor PD-1, causa una inhibición de la función de los linfocitos T del sistema inmune. Efectos similares ocurren con el receptor CTLA-4 que, al activarse por el efecto del tumor, causa una inhibición del sistema inmune. Estos dos mecanismos frenan la capacidad del cuerpo de detectar, combatir y eliminar procesos malignos. Los tratamientos modernos para estimular el sistema inmune interfieren con la capacidad del tumor de activar el PD-1 y el CTLA-4 evitando la inhibición del sistema inmune. Con estos tratamientos, el sistema inmune se libera para combatir los tumores malignos. El resultado es que los tratamientos activan al cuerpo, para que a través de su sistema inmune, combata el cáncer”, expresó el doctor Hunter Mellado.

Añadió, que la Administración de Drogas y Alimentos (FDA en inglés) ya ha aprobado, por lo menos, cinco medicamentos que tienen este mecanismo de acción antitumoral. Estos medicamentos son opciones reales para diversas condiciones malignas. Entre ellas, está el linfoma de Hodgkin, los cánceres escamosos de cabeza y cuello, la mayor parte de los cánceres de pulmón, los cánceres primarios de hígado, vejiga y riñón. También están aprobados para tratamiento en pacientes con tumores asociados al síndrome de Lynch.

Sobre lo que representa este descubrimiento, igualmente, el doctor Clavell Rodríguez, sostuvo que “en tumores que durante su desarrollo han estimulado una respuesta inmune en su contra mediado por células asesinas T, y a la vez se han protegido inhibiendo-suprimiendo esta respuesta protectora utilizando el freno de las proteínas CTLA-4 y PD-1, se puede revertir este mecanismo protector del tumor utilizando anticuerpos que bloquean los efectos de las proteínas CTLA-4 y PD-1. Estos anticuerpos bloqueadores son producto de la bioingeniería, que ha demostrado su efectividad en un sinnúmero de tumores en humanos, habiendo logrado respuestas dramáticas y, en ocasiones, la total desaparición del tumor. La FDA le ha otorgado aprobación para el uso de varios de estos productos para ciertos tumores con características específicas. Este es un tipo de tratamiento que se añade a los tratamientos ya establecidos: cirugías, radioterapia y quimioterapia. Al tener mecanismo de acción distinto, aumenta las estrategias disponibles para combatir tumores que antes no podíamos combatir efectivamente. Por ser una estrategia reciente, activamente se evalúa maneras de optimizar el efecto terapéutico de esta revolucionaria estrategia”.

Definitivamente, descubrimientos como este alteran las investigaciones o tratamientos contra el cáncer. Afirmó el doctor Clavell que “se continúa investigando cómo optimizar el uso de esta inmunoterapia, cuáles son los pacientes que se pueden beneficiar de este tratamiento, cómo combinar efectivamente las distintas estrategias para dar el mayor beneficio al paciente y minimizar los efectos secundarios. Debido a que la inmunoterapia tiene mecanismos de acción distintos, causan efectos secundarios distintos a los conocidos por tratamientos como la quimioterapia y radioterapia. La activación de reacciones autoinmunes es un campo activo de la investigación clínica”.

“Ciertamente, estos descubrimientos han alterado el enfoque que se le da a las investigaciones básicas y clínicas. Los estudios clínicos están enfocados en el desarrollo de drogas nuevas que tengan mecanismos de acción similares a los que están aprobados. También se están estudiando medicamentos que en teoría podrían ser sinergísticos con la inmunoterapia. Algunos de estos estudios clínicos de fase 2 y 3, ya se realizan en el Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico. Los resultados preliminares de estos estudios son prometedores. Sobre las ciencias básicas, estos descubrimientos han cambiado el enfoque de investigación primaria de varias maneras. En primer lugar, los investigadores buscan identificar las razones por las que no a todos los pacientes les funciona la inmunoterapia. De otra parte, los mecanismos usando las proteínas CTLA-4 y PD-1 no son todos los que regulan la inhibición del sistema inmune. La búsqueda de proteínas adicionales que representan un freno al sistema inmune es un área de investigación bien activa”, enfatizó el doctor Hunter Mellado.

Estos tratamientos se han usado en Puerto Rico en pacientes que cumplen con las indicaciones de la FDA, destacaron ambos oncólogos. Los pacientes con melanoma fueron de los primeros en beneficiarse. La experiencia en Puerto Rico ha sido similar a lo reportado en otros centros médicos nacionales e internacionales.

“En la actualidad, hay varios protocolos de investigación clínica en el Centro Comprensivo de Cáncer de la Universidad de Puerto Rico para evaluar la efectividad de la inmunoterapia en una serie de tumores resistentes al tratamiento convencional”, dijo el director ejecutivo del Centro Comprensivo de Cáncer.

Mientras que el subdirector ejecutivo del Centro Comprensivo de Cáncer y director médico del Hospital del Centro Comprensivo de Cáncer informó que hay múltiples programas que permiten su uso en condiciones en donde no exista tratamiento convencional. El tratamiento se administra cada dos a tres semanas al paciente elegible y se trata de una infusión de dos horas. En la mayoría de los pacientes, el tumor no desaparece por completo, pero sí se detiene el crecimiento del mismo y prolonga una mejor calidad de vida del paciente, que excede las expectativas de los oncólogos”.

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